Intern
    Hypophosphatasie

    Würzburger HPP-Forschungsgruppe beschreibt eine unerwartet hohe Variabilität in der klinischen Ausprägung der Hypophosphatasie bei identischem Genotyp

    Das Würzburger Forscherteam beschreibt eine Familie mit heterozygoten Eltern und vier Kindern (eines genotypisch unauffällig, eines heterozygot und zwei compound heterozygot) mit unerwartet hoher phänotypischer Variabilität. Die beiden in diesem Fall vorliegenden Mutationen im ALPL-Gen konnten funktionell charakterisiert und die Problematik der Genotyp-Phänotyp Korrelation diskutiert werden.
    Die Kombination der beiden Mutationen zeigte in der Zellkultur (in vitro Modell) eine Restaktivität der Alkalischen Phosphatase (AP) von 34%. Die biochemische AP-Aktivität im Serum der beiden compound heterozygoten Mädchen war vergleichbar erniedrigt. Interessanterweise zeigten die ältere Schwester eine milde kindliche Form, die jüngere, genotypisch identische Schwester, eine schwere infantile Form der HPP.
    Bislang geht man von einer insgesamt guten Korrelation von Genotyp und Phänotyp aus und erklärt sich den unterschiedlich schweren Verlauf bei verschiedenen Formen der HPP insbesondere aufgrund der ausgeprägten allelischen Heterogenität im ALPL-Gen mit bereits über 270 verschiedenen Mutationen. Das Würzburger Forscherteam diskutiert anhand der beschriebenen Familie die Bedeutung von weiteren genetischen, epigenetischen oder Umwelt-Faktoren für die klinische Variabilität. Es bleibt unklar ob es sich um ein generelles Phänomen handelt oder ob dies lediglich hier aufgrund des relativ häufigen Genotyps bemerkt wurde und auf einige wenige besondere Genotypen beschränkt ist. Weiterhin könnte dieser Genotyp zu einem sog. AP-Schwellenwert führen und daher der Phänotyp leicht zwischen der einen oder anderen Form schwanken.
    Letztlich zeigt diese Publikation, dass auch bei bekanntem Genotyp eine Prognose des klinischen Verlaufs bzw. des Schweregrades schwierig sein kann. Man kann hieraus ableiten, dass die Ergebnisse einer pränatalen Diagnostik (Genetik, Charakterisierung der Mutation, pränataler Ultraschall) mit Vorsicht interpretiert werden müssen, und dass eine entsprechende genetische Beratung in einem erfahrenen Team bestehend aus klinischem Genetiker, Pränataldiagnostiker, Gynäkologen und Pädiater erfolgen sollte.

    Die Publikation wurde von dem im Feld der humanen Genetik angesehenen Journal "European Journal of Human Genetics" angenommen.

    • Hofmann C, Girschick H, Mornet E, Schneider D, Jakob F, Mentrup B. Unexpected high intrafamilial phenotypic variability observed in hypophosphatasia. Eur J Hum Genet 2014 (accepted)
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